Trovanje benzodiazepinima i drugim sedativima

Benzodiazepini su često propisivani lijekovi, pa su česti i u namjernim i slučajnim otrovanjima. Sami rijetko ubijaju. Opasni postaju u kombinaciji s alkoholom, opioidima ili drugim sedativima, kada se zbrajaju depresija disanja i gubitak zaštitnih refleksa dišnog puta. Zbrinjavanje je gotovo uvijek potporno. Antidot flumazenil postoji, ali se rutinski ne daje. Obrađeni su i Z-lijekovi, GHB, barbiturati, gabapentinoidi, antipsihotici i antihistaminici.

Zašto su kombinacije opasne

Izolirano predoziranje benzodiazepinom obično daje blagu do umjerenu depresiju središnjega živčanog sustava. Ako je pacijent u dubokoj komi i treba mu potpomognuto disanje, treba tražiti drugu tvar (RCH Melbourne). Najčešći „partneri” su:

• alkohol: pojačava sedaciju i povraćanje, pa raste rizik od aspiracije (vidi trovanje alkoholima);
• opioidi: kombinacija s benzodiazepinima nosi tešku depresiju disanja i smrt, zbog čega je FDA 2016. uvela najstrože upozorenje na pakiranjima;
• gabapentinoidi (pregabalin, gabapentin): MHRA upozorava na tešku depresiju disanja, osobito uz opioide i druge sedative, kod osoba starijih od 65 godina, bolesti pluća i bubrežnog zatajenja;
• antidepresivi i antipsihotici: dodaju konvulzije, aritmije i hipotenziju.

U starijih ljudi i kod bolesti pluća i uobičajene doze mogu izazvati hipoventilaciju.

Klinička slika

Benzodiazepini daju sliku koja nalikuje pijanstvu: pospanost, nerazgovijetan govor, nistagmus, ataksiju, smetenost, smanjen tonus i reflekse. U težim slučajevima dolazi do kome, depresije disanja, hipotenzije i hipotermije. Vitalni znakovi su kod čistog benzodiazepina često gotovo normalni, pa izrazita hipotenzija, aritmija ili konvulzije upućuju na drugu tvar. Moguće su i paradoksalne reakcije: nemir, agresivnost i halucinacije.

Z-lijekovi (zolpidem, zopiklon, zaleplon) djeluju na isti receptor kao benzodiazepini i daju sličnu sliku.

Barbiturati se danas rijetko viđaju (fenobarbiton se koristi kao antiepileptik). Uzrokuju dublju komu nego benzodiazepini, depresiju disanja i krvožilnog sustava te hipotermiju. Kod teškog trovanja dugodjelujućim barbituratom (dugotrajna koma, šok, potreba za strojnom ventilacijom) u bolnici dolazi u obzir hemodijaliza (EXTRIP).

Glavni rizik: hipoventilacija i aspiracija

Sedirani pacijent umire zbog dišnog puta i disanja: jezik zapada, frekvencija i dubina disanja padaju, a želučani sadržaj ulazi u pluća. Pulsni oksimetar je pritom varljiv. Ako pacijent dobiva kisik, SpO₂ može dugo biti normalan dok CO₂ raste. Hipoventilaciju ranije otkriva kapnografija: rastući EtCO₂ i usporeno disanje javljaju se prije pada saturacije (vidi kapnografija).

Zbrinjavanje korak po korak

1. Sigurnost tima. Igle i pribor na mjestu događaja, agresivnost pri buđenju (osobito GHB), rukavice. Prikupiti kutije i blistere lijekova i pitati koliko nedostaje.
2. ABCDE pristup (vidi pristup otrovanom pacijentu). Otvoriti dišni put, aspirirati usnu šupljinu. Pacijenta koji diše a ne štiti dišni put postaviti u bočni položaj.
3. Disanje. Kisik prema SpO₂. Kod bradipneje ili apneje: najprije ventilirati balonom i maskom s kisikom; kod sumnje na opioide (uske zjenice, bradipneja) dati nalokson. Kod sumnje na kombinirano otrovanje opioidom i benzodiazepinom nalokson ima prednost pred flumazenilom (AHA 2023). Vidi trovanje opioidima.
4. Nadzor. SpO₂, kapnografija preko nosnog nastavka, frekvencija disanja, EKG monitor. Snimiti 12-kanalni EKG (QRS, QTc). Izmjeriti glukozu u krvi i temperaturu.
5. Odluka o dišnom putu. Ako pacijent ne može održati prohodan dišni put ili ventilaciju, ili povraća uz ugrožen dišni put, potrebna je intubacija (vidi intubacija u brzom slijedu). Odluka se ne donosi samo prema GCS-u. Pacijent s GCS 8 koji diše i drži dišni put ponekad se može zbrinuti uz stalan nadzor (osobito GHB).
6. Cirkulacija. Hipotenziju liječiti bolusom kristaloida.
7. Dekontaminacija. Aktivni ugljen ne daje se rutinski (EAPCCT/AACT). Može se razmotriti unutar 1 sata od gutanja potencijalno otrovne količine tvari koju ugljen veže, samo kod budnog i suradljivog pacijenta s očuvanim dišnim putom koji ne povraća; kasnije samo uz savjet Centra za kontrolu otrovanja. Kod sediranog pacijenta zato se na terenu u pravilu ne daje.
8. Savjet i prijevoz. Za savjet o liječenju: Centar za kontrolu otrovanja Instituta za medicinska istraživanja i medicinu rada u Zagrebu: 01 2348 342, 24 sata dnevno (IMI). Služba je namijenjena prvenstveno zdravstvenim djelatnicima, ali je otvorena i za građane. Sve pacijente sa smanjenom sviješću prevesti u bolnicu.

Flumazenil

Flumazenil je kompetitivni antagonist benzodiazepinskog receptora. Poništava učinak benzodiazepina i Z-lijekova, ali ne djeluje na alkohol, opioide ni barbiturate.

Zašto se ne daje rutinski

• Konvulzije i ustezanje. Kod osobe koja dugo uzima benzodiazepine može izazvati naglo i teško ustezanje s konvulzijama. Kod epilepsije pod terapijom benzodiazepinima uklanja zaštitu od napadaja.
• Mješovita otrovanja. Benzodiazepin može „prikrivati” konvulzije i aritmije izazvane drugim lijekom, osobito tricikličkim antidepresivima. Flumazenil tu zaštitu skida (vidi trovanje antidepresivima).
• Aritmije. Uklanja benzodiazepinsko smirivanje simpatikusa.
• Ponovna sedacija. Poluvijek flumazenila je oko 50 minuta (40–80 min), kraći od većine benzodiazepina, pa se sedacija često vraća.
• Dokazi. U metaanalizi randomiziranih studija teške nuspojave (najčešće supraventrikularne aritmije i konvulzije) bile su oko 3,8 puta češće nego uz placebo (Penninga i sur. 2016).

AHA 2023 smatra da je kod nediferencirane kome rizik flumazenila vjerojatno veći od koristi i da u srčanom zastoju uzrokovanom benzodiazepinima nema ulogu. Kod pacijenata s povećanim rizikom od konvulzija ili aritmija označen je kao štetan (razred 3: šteta).

Kada iznimno dolazi u obzir

Samo uz depresiju disanja ili ugrožen dišni put i kad su ovisnost o benzodiazepinima i istodobno uzimanje drugih opasnih tvari pouzdano isključeni:

• jatrogena prekomjerna sedacija (npr. midazolam tijekom postupka) kod osobe koja inače ne uzima benzodiazepine;
• slučajno gutanje kod malog djeteta, uz savjet toksikologa.

Cilj nije potpuno buđenje, nego prohodan dišni put i dovoljno disanje.

Doze (uputa o lijeku registriranom u Hrvatskoj, HALMED):

Ampula sadrži 0,5 mg u 5 ml. Ako nakon ponovljenih doza nema učinka na svijest i disanje, uzrok vjerojatno nije benzodiazepin. Nakon buđenja nastaviti nadzor jer se sedacija može vratiti, a pacijenta svakako prevesti u bolnicu.

GHB i GBL

GHB (gama-hidroksibutirat) i GBL (gama-butirolakton, u tijelu brzo prelazi u GHB) koriste se rekreativno. Razlika između doze koja „opija” i one koja izaziva komu je mala, a uz alkohol ili benzodiazepine rizik raste.

• Nagla promjena svijesti. Duboka koma nastupa unutar 15–50 minuta od uzimanja, često uz GCS 8 ili niži (Marinelli i sur., 2020.). Mogu se javiti bradikardija, hipotermija, povraćanje i miokloni trzaji koji nalikuju konvulzijama.
• Naglo buđenje. Za GHB je karakterističan iznenadan i brz oporavak, a depresija svijesti obično traje 4–6 sati (Austin Health). Pacijent pri buđenju može biti smeten i agresivan.
• Zbrinjavanje. Potporno, uz stalan nadzor. Ako pacijent održava dišni put i ventilaciju, koma se često može voditi bez intubacije (Austin Health). Intubacija je potrebna kod opstrukcije dišnog puta, ventilacijskog zatajenja ili povraćanja koje ugrožava dišni put. Aktivni ugljen nije indiciran. Antidot ne postoji.
• Ustezanje. Kod redovitih korisnika simptomi počinju 1–6 sati nakon zadnje doze (Marinelli i sur., 2020.): nesanica, tremor, znojenje, tjeskoba, a zatim teški nemir, paranoja, halucinacije i delirij s autonomnom nestabilnošću (obično od 2. do 6. dana). Ustezanje može biti opasno po život. Liječi se benzodiazepinima, često u visokim dozama, pa takvog pacijenta uvijek treba prevesti u bolnicu.

Antipsihotici i antihistaminici (ukratko)

Antipsihotici (npr. kvetiapin, olanzapin, haloperidol) uzrokuju sedaciju i komu, hipotenziju (blokada alfa-receptora) s refleksnom tahikardijom, produljenje QT intervala i antikolinergičke znakove. Akutna distonija (iskretanje očiju, grč vrata, čeljusti i jezika) liječi se biperidenom: odrasli 2,5–5 mg i.m. ili polagano i.v., po potrebi ponoviti nakon 30 minuta, najviše 10–20 mg na dan (SPC Akineton). Kod torsades de pointes: magnezijev sulfat 2 g (8 mmol) i.v. kroz 10 minuta (u srčanom zastoju brže, kroz 1–2 minute), vidi tahikardije s pulsom.

Antihistaminici prve generacije (npr. difenhidramin) daju antikolinergički toksidrom: suhu, crvenu i toplu kožu, široke zjenice, tahikardiju, zastoj mokraće, delirij i „hvatanje” nevidljivih predmeta u zraku. Mogu izazvati konvulzije. Blokada natrijevih kanala širi QRS (QRS ≥ 100 ms upozorava na teško trovanje). Tada dolazi u obzir natrijev hidrogenkarbonat 1–2 mmol/kg (1–2 ml/kg 8,4 %) i.v., kao kod tricikličkih antidepresiva (PCH). Nemir i konvulzije liječe se benzodiazepinima. Više u člancima trovanje antidepresivima i pristup otrovanom pacijentu (toksidromi).

Djeca

• Slučajno gutanje benzodiazepina kod djeteta obično daje blagu do umjerenu sedaciju. Duboka koma upućuje na drugu tvar.
• Zbrinjavanje je potporno, s naglaskom na dišni put. Aktivni ugljen se ne daje zbog rizika od aspiracije.
• Prema RCH Melbourne, dijete s izoliranim benzodiazepinom koje je bez simptoma nakon 4 sata u pravilu se može otpustiti. Dijete sa znakovima otrovanja nakon 4 sata zadržava se u bolnici. Tu odluku donosi bolnica, a ne HMS.
• Flumazenil (0,01 mg/kg i.v., pojedinačno najviše 0,2 mg; ukupno najviše 0,05 mg/kg ili 1 mg) razmatra se samo kod slučajnog ili jatrogenog otrovanja s teškom depresijom SŽS-a, uz savjet toksikologa. Kod namjernog otrovanja adolescenta se ne daje.
• Ako razvojna dob djeteta ne odgovara „slučajnom” gutanju, treba pomisliti na namjerno trovanje od strane druge osobe. Više u otrovanja kod djece.

Namjerno otrovanje

Mnoga otrovanja sedativima su namjerna. Bez osude pitati što je, koliko i kada uzeto te ima li suicidalnih misli. Svakog pacijenta s namjernim otrovanjem treba prevesti na procjenu, i kad se probudi i djeluje dobro. Vidi prva pomoć kod mentalnih kriza.

Ukratko

• Benzodiazepini sami rijetko ubijaju. Opasni su uz alkohol, opioide, gabapentinoide i druge sedative.
• Glavni rizici su hipoventilacija i aspiracija. Bočni položaj, ventilacija i kapnografija, ne samo SpO₂.
• Najprije ventilirati balonom i maskom s kisikom; kod sumnje na opioide (uske zjenice, bradipneja) dati nalokson.
• Flumazenil se ne daje rutinski (konvulzije, ustezanje, triciklički antidepresivi, aritmije, ponovna sedacija). Iznimka je jatrogena sedacija kod osobe koja ne uzima benzodiazepine: 0,2 mg i.v., zatim 0,1 mg/min, najviše 1 mg.
• GHB: nagla koma, naglo buđenje, moguća agresivnost. Ustezanje može biti opasno po život.
• Antipsihotici: QT i distonija (biperiden). Antihistaminici: antikolinergički toksidrom i širok QRS (natrijev hidrogenkarbonat).
• Centar za kontrolu otrovanja: 01 2348 342 (0–24).

Izvori

• Lott C, Karageorgos V, Abelairas-Gomez C i sur. European Resuscitation Council Guidelines 2025: Special Circumstances in Resuscitation. Resuscitation. 2025;215:110753. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2025.110753
• Lavonas EJ, Akpunonu PD, Arens AM i sur. 2023 American Heart Association Focused Update on the Management of Patients With Cardiac Arrest or Life-Threatening Toxicity Due to Poisoning. Circulation. 2023;148:e149–e184. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001161
• Penninga EI, Graudal N, Ladekarl MB, Jürgens G. Adverse Events Associated with Flumazenil Treatment for the Management of Suspected Benzodiazepine Intoxication: A Systematic Review with Meta-Analyses of Randomised Trials. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2016;118(1):37–44.
• An H, Godwin J. Flumazenil in benzodiazepine overdose. CMAJ. 2016;188(17-18):E537. cmaj.ca
• HALMED: Sažetak opisa svojstava lijeka Flumazenil B. Braun 0,1 mg/ml otopina za injekciju/infuziju; Akineton 5 mg/ml otopina za injekciju.
• The Royal Children’s Hospital Melbourne: Clinical Practice Guideline – Benzodiazepine poisoning. 2019. rch.org.au
• Queensland Poisons Information Centre: Antidote stocking recommendations – Flumazenil. poisonsinfo.health.qld.gov.au
• American Academy of Clinical Toxicology, European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. Position paper: Single-dose activated charcoal. Clin Toxicol. 2005;43(2):61–87. PubMed 15822758
• Austin Health Clinical Toxicology Service: Gammahydroxybutyrate (GHB), GBL, 1,4-butanediol – guideline. 2023. austin.org.au (PDF)
• Phan V, Arunogiri S, Lubman DI. The assessment and management of gamma hydroxybutyrate use in general practice. Aust J Gen Pract. 2020;49(1-2). racgp.org.au
• Mactier R i sur. Extracorporeal Treatment for Barbiturate Poisoning: Recommendations From the EXTRIP Workgroup. Am J Kidney Dis. 2014;64:347–358.
• MHRA Drug Safety Update: Pregabalin (Lyrica): reports of severe respiratory depression. 2021. gov.uk
• MHRA Drug Safety Update: Gabapentin (Neurontin): risk of severe respiratory depression. 2017. gov.uk
• U.S. FDA: Drug Safety Communication – serious risks and death when combining opioid pain or cough medicines with benzodiazepines. 2016. fda.gov
• Pravilnik o standardima i normativima u pogledu prostora, radnika i medicinsko-tehničke opreme za obavljanje djelatnosti hitne medicine i djelatnosti sanitetskog prijevoza (NN 64/2024), čl. 15.
• Institut za medicinska istraživanja i medicinu rada: Centar za kontrolu otrovanja. imi.hr
• Marinelli E, Beck R, Malvasi A, Lo Faro AF, Zaami S: Gamma-hydroxybutyrate abuse: pharmacology and poisoning and withdrawal management. Arh Hig Rada Toksikol, 2020;71(1):19–26. DOI: 10.2478/aiht-2020-71-3314
• Perth Children’s Hospital: Emergency Department Guidelines – Poisoning: Tricyclic antidepressant. Child and Adolescent Health Service WA, 2025. pch.health.wa.gov.au

Doze i postupke provjeriti prema važećim smjernicama, uputi o lijeku i lokalnom protokolu.