Trovanje antidepresivima i serotoninski sindrom

Antidepresivi su među najčešćim lijekovima kod namjernih otrovanja, ali nisu jednako opasni. Triciklički antidepresivi (TCA) – amitriptilin, klomipramin, imipramin i srodni – mogu naizgled stabilnog bolesnika za manje od sat vremena dovesti do kome, konvulzija i aritmije. Noviji antidepresivi uglavnom su blaži, uz iznimke, a svaki serotoninski lijek može izazvati serotoninski sindrom. Opći pristup otrovanom pacijentu opisan je u članku pristup otrovanom pacijentu.

Triciklički antidepresivi

Zašto su opasni

TCA istodobno djeluju na nekoliko sustava:

• blokada natrijevih kanala u srcu – širenje QRS kompleksa, ventrikulske aritmije, slabija kontraktilnost i hipotenzija;
• antikolinergički učinak – tahikardija, široke zjenice, suha i crvena koža, zastoj mokraće, oslabljena peristaltika, smetenost;
• blokada alfa-receptora – vazodilatacija i hipotenzija;
• učinak na SŽS – pospanost, koma i konvulzije.

Znakovi se obično javljaju unutar 2–4 sata, a gotovo uvijek unutar 6 sati (PCH). Svijest se može pogoršati naglo – pacijent koji pri pregledu razgovara može tijekom prijevoza postati komatozan i dobiti konvulzije.

EKG – najvažniji alat na terenu

12-kanalni EKG treba snimiti što ranije i ponavljati ga, a pacijent je cijelo vrijeme na monitoru.

Pragovi upućuju na rizik, ali ga ne isključuju – Buckley i sur. (2003.) nisu potvrdili pouzdanost QRS-a u predviđanju aritmije. Važan je trend: QRS koji se iz snimke u snimku širi znak je pogoršanja i ispod 100 ms.

Liječenje korak po korak

1. Sigurnost i ABCDE. Prikupiti ambalažu, utvrditi vrijeme uzimanja i druge tvari. Kisik prema SpO₂, venski put, monitor, 12-kanalni EKG, glukoza.
2. Dišni put. Ako je svijest snižena ili brzo pada, potrebna je zaštita dišnog puta (intubacija u brzom slijedu). Bolus bikarbonata dati prije intubacije, a apneju tijekom indukcije skratiti što je više moguće.
3. Ventilacija – oprezno. Nakon intubacije ventilirati tako da pacijent bude blago hiperventiliran, a ne hipoventiliran. Respiracijska acidoza pogoršava kardiotoksičnost. Hiperventilacija je samo dodatak bikarbonatu, nikako zamjena za njega. Pratiti EtCO₂ (kapnografija).
4. Natrijev bikarbonat (vidi okvir niže) kod QRS-a ≥ 110 ms (PCH) ili ventrikulske aritmije, hipotenzije koja ne reagira na tekućinu ili kod srčanog zastoja (AHA 2023, preporuka razreda 1).
5. Konvulzije – benzodiazepini. Midazolam ili diazepam u dozama iz članka epileptički status. Konvulzije brzo pogoršavaju acidozu i time kardiotoksičnost, pa ih treba prekinuti odmah. Fenitoin se ne daje, jer i sam blokira natrijeve kanale.
6. Hipotenzija. Bolus kristaloida 10–20 ml/kg, zatim ponovna procjena. Ako hipotenzija traje, daje se bikarbonat, a zatim vazopresor (noradrenalin ili adrenalin u infuziji).
7. Aritmije. Prvo bikarbonat. Kod ventrikulske aritmije koja traje unatoč alkalizaciji može se razmotriti lidokain u infuziji, uz savjet toksikologa (PCH 2025; AHA 2023 daje preporuku razreda 2b za lidokain kod trovanja antiaritmicima razreda IA i IC). Kod torsades de pointes daje se magnezijev sulfat. Srčani zastoj se liječi prema algoritmu naprednog održavanja života, uz bikarbonat i spremnost na dugotrajnu reanimaciju.
8. Prijevoz uz neprekidni nadzor EKG-a i najavu bolnici.

Što ne davati

• Antiaritmici razreda IA i IC (npr. prokainamid, flekainid), amiodaron i beta-blokatori – pogoršavaju blokadu provođenja i hipotenziju. Amiodaron je na popisu obaveznih lijekova tima s liječnikom (NN 64/2024, čl. 15.), pa na ovo treba posebno paziti.
• Fenitoin za konvulzije.
• Flumazenil – kontraindiciran kod trovanja TCA i svake miješane intoksikacije s rizikom konvulzija ili aritmija, jer može izazvati konvulzije.
• Fizostigmin za antikolinergički delirij – ne preporučuje se kod TCA.
• Aktivni ugljen ne daje se rutinski (EAPCCT/AACT). Može se razmotriti unutar 1 sata od uzimanja (kod tableta TCA prema nekim smjernicama do 4 sata), samo kod budnog i suradljivog pacijenta s očuvanim dišnim putom koji ne povraća; kasnije samo uz savjet Centra za kontrolu otrovanja. Kod TCA svijest može naglo pasti, a s njom raste rizik aspiracije.

Kod refraktornog šoka u bolnici dolaze u obzir lipidna emulzija i ECMO.

Noviji antidepresivi

SSRI (fluoksetin, sertralin, paroksetin) u predoziranju su relativno sigurni. Najčešći su mučnina, tremor, tahikardija i serotoninski sindrom (oko 14 % predoziranja), a konvulzije se javljaju rijetko (oko 2 %) (Isbister i sur., 2004.).

• Citalopram i escitalopram – za razliku od ostalih SSRI produljuju QT, uz rizik torsades de pointes. QT se kod citaloprama može produljiti i nekoliko sati nakon uzimanja, pa je potreban dulji EKG nadzor (Friberg i sur., 2006.), a QTc treba ponoviti.
• Venlafaksin (SNRI) – toksičniji od SSRI. Konvulzije su česte (u jednoj seriji 14 %), a mogu nastupiti i s odgodom. Kod velikih doza mogu se pojaviti proširenje QRS-a, produljenje QT-a, hipotenzija i slabljenje funkcije lijeve klijetke. Česti su i serotoninski znakovi.
• Bupropion – izaziva konvulzije, koje mogu biti višestruke i nastupiti s odgodom, a uz to tahikardiju, proširenje QRS-a i produljenje QT-a. Srčani zastoj često završava smrću. Konvulzije se liječe benzodiazepinima, a široki QRS bikarbonatom, iako bikarbonat ovdje ne djeluje uvijek. Nadzor traje dulje: asimptomatski pacijenti 18 sati, a simptomatski najmanje 12 sati nakon povlačenja simptoma (Emergency Care BC).
• Mirtazapin – predoziranje obično ima blag tijek: pospanost i blaga tahikardija, a teška toksičnost je rijetka (Berling i Isbister, 2014.).

Serotoninski sindrom

Serotoninski sindrom (serotoninska toksičnost) nastaje kad u živčanom sustavu ima previše serotonina. Uzroci su predoziranje, povećanje doze ili kombinacija serotoninskih lijekova: SSRI, SNRI, MAO inhibitori (i moklobemid), TCA, tramadol, fentanil, ondansetron, linezolid, litij i stimulansi poput MDMA. Simptomi obično počinju unutar 6 sati, a gotovo uvijek unutar 24 sata od promjene lijeka.

Klinička slika ima tri dijela:

• neuromuskularna hiperaktivnost – tremor, klonus (spontani, inducibilni, okularni), hiperrefleksija, hipertonus, osobito na nogama;
• autonomna hiperaktivnost – tahikardija, hipertenzija, znojenje, široke zjenice, proljev, hipertermija;
• promjena psihičkog stanja – nemir, agitacija, delirij.

Hunterovi kriteriji

Uz uzimanje serotoninskog lijeka dijagnozu potvrđuje jedan od ovih nalaza:

1. spontani klonus;
2. inducibilni klonus uz agitaciju ili znojenje;
3. okularni klonus uz agitaciju ili znojenje;
4. tremor i hiperrefleksija;
5. hipertonus, temperatura > 38 °C i okularni ili inducibilni klonus.

Osjetljivost kriterija je 84 %, a specifičnost 97 % (Dunkley i sur., 2003.). Koma nije tipičan znak serotoninskog sindroma. Kod snižene svijesti bez klonusa treba tražiti drugi uzrok (npr. miješano otrovanje).

Liječenje

1. Prekinuti sve serotoninske lijekove i ne davati nove (npr. tramadol, fentanil ili ondansetron tijekom prijevoza).
2. Benzodiazepini smiruju agitaciju, tremor i rigor. Pacijenta ne treba fizički sputavati, jer izometrijsko naprezanje mišića podiže temperaturu i pogoršava acidozu.
3. Aktivno hlađenje kod hipertermije (hipertermija). Antipiretici ne djeluju, jer temperatura raste zbog rada mišića, a ne zbog promjene termoregulacijske točke.
4. Temperatura > 41,1 °C ili rigor koji ne popušta znak je teškog stanja: potrebni su sedacija, intubacija i mišićna relaksacija nedepolarizirajućim relaksansom (rokuronij). Sukcinilkolin treba izbjegavati zbog rizika hiperkalijemije.
5. Ciproheptadin je antidot koji se daje u bolnici, i to samo per os ili kroz nazogastričnu sondu: 12 mg, zatim 2 mg svaka 2 sata dok simptomi traju (Boyer i Shannon, 2005.). Dokazi o njegovoj učinkovitosti su slabi.

Većina slučajeva povuče se unutar 24 sata, a kod lijekova dugog djelovanja tijek je dulji.

Serotoninski sindrom, NMS ili antikolinergički sindrom?

Sva tri stanja mogu dati vrućicu, tahikardiju i smetenost. Razlikuju se po lijeku, brzini nastanka i neuromuskularnom nalazu.

Namjerno otrovanje

Većina teških otrovanja antidepresivima je namjerna. Pacijenta mirno i bez osude pitati što je i kada uzeo te namjerava li se ozlijediti. Uvijek ide na bolničku obradu i psihijatrijsku procjenu, i kad se čini dobro – kod TCA i bupropiona razdoblje bez simptoma ne znači sigurnost. Više u članku prva pomoć kod mentalnih kriza.

Ukratko

• TCA su najopasniji: antikolinergički znakovi, koma, konvulzije, hipotenzija i aritmije, uz moguće naglo pogoršanje unutar 6 sati.
• EKG: QRS ≥ 100 ms – rizik konvulzija, ≥ 160 ms – rizik aritmija, R u aVR ≥ 3 mm. Važan je trend.
• Natrijev bikarbonat: 1–2 mmol/kg (1–2 ml/kg 8,4 %) i.v., ponavljati do suženja QRS-a, cilj pH 7,50–7,55. Uz intubaciju blaga hiperventilacija, bez hipoventilacije.
• Konvulzije liječiti benzodiazepinima. Ne davati fenitoin, antiaritmike IA/IC, amiodaron, beta-blokatore ni flumazenil.
• Citalopram i escitalopram produljuju QT, venlafaksin i bupropion izazivaju konvulzije i kardiotoksičnost, a mirtazapin je uglavnom blag.
• Serotoninski sindrom: Hunterovi kriteriji (klonus!). Liječi se prekidom lijeka, benzodiazepinima i aktivnim hlađenjem bez sputavanja. Ciproheptadin se daje u bolnici.
• Kod NMS-a sindrom nastaje sporo, uz rigor i oslabljene reflekse. Kod antikolinergičkog sindroma koža je suha, a peristaltika oslabljena.

Izvori

• Lott C, Karageorgos V, Abelairas-Gomez C i sur.: European Resuscitation Council Guidelines 2025 – Special Circumstances in Resuscitation. Resuscitation, 2025;215:110753. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2025.110753
• Lavonas EJ, Akpunonu PD, Arens AM i sur.: 2023 American Heart Association Focused Update on the Management of Patients With Cardiac Arrest or Life-Threatening Toxicity Due to Poisoning. Circulation, 2023;148:e149–e184. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001161
• Perth Children’s Hospital: Emergency Department Guidelines – Poisoning: Tricyclic antidepressant. Child and Adolescent Health Service WA, 2025. pch.health.wa.gov.au
• The Royal Children’s Hospital Melbourne: Clinical Practice Guideline – Tricyclic Antidepressant (TCA) Poisoning. RCH, 2017. rch.org.au
• Boehnert MT, Lovejoy FH: Value of the QRS duration versus the serum drug level in predicting seizures and ventricular arrhythmias after an acute overdose of tricyclic antidepressants. New England Journal of Medicine, 1985;313:474–479. PubMed 4022081
• Liebelt EL, Francis PD, Woolf AD: ECG lead aVR versus QRS interval in predicting seizures and arrhythmias in acute tricyclic antidepressant toxicity. Annals of Emergency Medicine, 1995;26:195–201. PubMed 7618783
• Buckley NA, Chevalier S, Leditschke IA i sur.: The limited utility of electrocardiography variables used to predict arrhythmia in psychotropic drug overdose. Critical Care, 2003;7(5):R101–R107. DOI: 10.1186/cc2345
• Whyte IM, Dawson AH, Buckley NA: Relative toxicity of venlafaxine and selective serotonin reuptake inhibitors in overdose compared to tricyclic antidepressants. QJM, 2003;96(5):369–374.
• Friberg LE, Isbister GK, Duffull SB: Pharmacokinetic–pharmacodynamic modelling of QT interval prolongation following citalopram overdoses. British Journal of Clinical Pharmacology, 2006;61(2):177–190. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2005.02546.x
• Isbister GK, Bowe SJ, Dawson A, Whyte IM: Relative toxicity of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in overdose. Journal of Toxicology – Clinical Toxicology, 2004;42(3):277–285. PubMed 15362595
• Berling I, Isbister GK: Mirtazapine overdose is unlikely to cause major toxicity. Clinical Toxicology, 2014;52(1):20–24. PubMed 24228948
• Emergency Care BC: Bupropion Overdose. Clinical resource, 2020. emergencycarebc.ca
• Dunkley EJC, Isbister GK, Sibbritt D i sur.: The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM, 2003;96(9):635–642. PubMed 12925718
• Boyer EW, Shannon M: The serotonin syndrome. New England Journal of Medicine, 2005;352:1112–1120. DOI: 10.1056/NEJMra041867
• American Academy of Clinical Toxicology, European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists: Position paper – Single-dose activated charcoal. Clinical Toxicology, 2005;43(2):61–87. PubMed 15822758
• Ministarstvo zdravstva: Pravilnik o standardima i normativima u pogledu prostora, radnika i medicinsko-tehničke opreme za obavljanje djelatnosti hitne medicine i djelatnosti sanitetskog prijevoza. Narodne novine 64/2024.
• Institut za medicinska istraživanja i medicinu rada: Centar za kontrolu otrovanja. imi.hr
• Hrvatski zavod za hitnu medicinu: Izvanbolnička hitna medicinska služba – Priručnik za doktore medicine. Zagreb, 2018. hzhm.hr (PDF)

Doze i postupke provjeriti prema važećim smjernicama, uputi o lijeku i lokalnom protokolu.